El edificio que actualmente ocupa el museo Franz Mayer, es un lugar lleno de historia. Durante cuatro siglos funcionó como hospital, destacando como el primer hospital de América de la Orden de San Juan de Dios.

La historia del edificio comienza desde el Virreinato. El primer uso del inmueble fue la Casa del Peso de la Harina, hasta 1582 que fue cedido a Pedro López, primer doctor en medicina graduado en la Real y Pontificia Universidad de México, quien lo convirtió en Hospital de los Desamparados.

A principios del siglo XVII, el hospital queda a cargo de la Orden Hospitalaria de San Juan de Dios. Dicha orden hizo del inmueble la sede del noviciado, espacios para la preparación en el cuidado de enfermos y fundación de nuevos hospitales.

En 1820, el hospital pasó a cargo del Ayuntamiento de la ciudad, con la supresión en México de las órdenes hospitalarias. Posteriormente, las hermanas de la Caridad se hicieron cargo de él.

En la segunda mitad del siglo XIX, el Emperador Maximiliano de Habsburgo lo destinó a la atención médica de prostitutas. Después, en el siglo XX, se transformó en el Hospital de la Mujer.

En 1931 el edificio fue declarado monumento histórico y fue salvado del derrumbe gracias a un programa de restauración del Centro Histórico en 1981. El Fideicomiso Cultural Franz Mayer, tras un año de arduo trabajo, dejó en su máximo esplendor este emblemático edificio para albergar al museo y sus colecciones.

El Museo Franz Mayer, es uno de los museos más importantes de México, se inauguró en 1986 con la colección privada del empresario Franz Mayer Trauman, él de origen Alemán.