Los tlaxcaltecas pretextaban que esta intervención fue en respuesta al asesinato de un enviado suyo a la ciudad, para pedirles que se unieran a ellos y a los españoles
El 18 de octubre de 1519, los españoles y sus aliados indígenas atacaron la ciudad de Cholula. Los tlaxcaltecas pretextaban que esta intervención fue en respuesta al asesinato de un enviado suyo a la ciudad, para pedirles que se unieran a ellos y a los españoles. Sin embargo, las versiones recogidas por otros textos de autoría no tlaxcalteca apuntan a que fueron éstos los que azuzaron a los españoles contra Cholula y Huejotzinco, a los que consideraban aliados de los tenochcas y por tanto, enemigos de los tlaxcaltecas.
El conquistador Hernán Cortés capturó a los líderes de la ciudad de Cholula. Después, ordenó a sus hombres que realizaran un ataque preventivo, ayudados por totonacas y tlaxcaltecas. Entre 5.000 y 6.000 cholultecas perecieron en el ataque. Los supervivientes, pidieron clemencia y Cortés cesó el ataque. Pactando su cambio de religión, exigiendo que dejaran de hacer sacrificios y mostrándose aliados de los españoles. Según los cronistas de la época la matanza se trató de una acción preventiva.
Los españoles avanzaron por el valle Poblano-Tlaxcalteca con rumbo al poniente por la región de Huexotzinco, de donde llegaron al punto que se conoce en la actualidad como Paso de Cortés, en la Sierra Nevada. De ahí siguieron México-Tenochtitlan, de donde fueron expulsados por Cuitláhuac el 30 de junio de 1520. Ayudados por los indígenas, los invasores se refugiaron en Tlaxcala desde donde atacaron algunas poblaciones con presencia mexica o aliadas a Tenochtitlan, entre ellas Huexotzinco, Tepeaca, Itzocan y Cuauhquechollan.
En Tepeaca, Cortés estableció una población española, y el poblado indígena tomó el nombre de «Segura de la Frontera» en 1520. Posteriormente, los habitantes de estos pueblos terminarían por aliarse a los españoles en la campaña final contra los mexicas y en otras campañas de conquista. Por ejemplo, la gente de Cuauhquechollan acompañó a Pedro de Alvarado en su travesía a Guatemala.
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